Cell Rep发表癌症致命复发的关键蛋白研究

  肿瘤在缓解期后的复发,是癌症死亡的主要原因。癌细胞在治疗期间和治疗之后能够保持休眠状态,只有在一段时间以后才被激活,经常具有更大的侵袭性,是这类疾病少为人理解的方面。

  近,加州大学旧金山分校(UCSF)儿科副教授Emin Maltepe博士实验室的研究人员,在Kurosh Ameri博士的带领下,发现了一种蛋白质,在这个过程中起着至关重要的作用。

  实体肿瘤主要由坏死或死亡的细胞组成。Ameri和他的同事们集中关注被这些坏死细胞包围的肿瘤部分,即perinecrotic区域。

  在perinecrotic区域的癌细胞,通常比那些靠近肿瘤表面的癌细胞更难消除,因为它们被剥夺了氧气和养分——促进治疗抵抗的因素。

  细胞响应低氧条件的一个经典调节因子是称为缺氧诱导因子1(HIF-1)的转录因子。Perinecrotic区域反常地缺乏HIF-1活性,但它们会保留一小部分HIF靶基因的表达。

  这项新研究的作者们发现,这些基因当中一个基因的蛋白产物——称为HIGD1A的线粒体蛋白,使细胞能够通过抑制其代谢与毒性活性氧(ROS)产生,而在肿瘤深处的极端环境中生存。

  关键蛋白抑制肿瘤的生长

  当科学家们设计肿瘤过度表达HIGD1A时,肿瘤显著抑制其生长,研究人员将相关研究结果发表在二月十七日的《Cell Reports》。但是肿瘤细胞的总生存率显著提高,而且即使在缺乏HIF-1蛋白的小鼠中也能看到这些影响。

  为了弄清这些影响背后的机制,研究人员寻找HIGD1A和其他线粒体蛋白之间的相互作用。他们发现,它与负责氧耗量以及ROS生产的电子传递链组件之间相互作用。HIGD1A蛋白的表达可降低氧耗量,但会引发线粒体ROS形成增加,从而导致细胞抗氧化机制的激活,该机制由另一个关键的代谢调节蛋白(AMP依赖性蛋白激酶,或AMPK)驱动。

  令人惊讶的是,研究人员发现,在人类癌症中,即使HIGD1A基因将HIF-1招募到其启动子区,它也没有被缺氧或去氧而激活。缺乏响应低氧的HIGD1A表达,是因为HIGD1A基因调控区域的甲基化增加,在实验中这可以通过应用药理学DNA甲基化剂或结合氧/葡萄糖剥夺和模拟perinecrotic的环境条件,而得以克服。

  这些数据表明,HIGD1A在肿瘤休眠机制中起着重要作用,可能成为肿瘤治疗的新靶点。严重的氧和营养剥夺可降低多种人类癌症的DNA甲基转移酶水平,从而允许HIGD1A表达,可能代表着一种普遍的机制,使肿瘤细胞能够在这些HIF缺陷的极端环境中生存。

  通过深入剖析这些机制,研究人员希望能够找到新的工具,靶定处于休眠状态的肿瘤细胞,降低肿瘤复发率。

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