DNA损伤修复 老问题还有新进展

  人体内存在着几万亿个细胞,这些细胞内部一直存在分子的合成,转运和修饰,而在这些过程中难免会发生错误。对于DNA来说断裂的原因有很多种,比如UV照射或染色体受到机械应激。

  为了保证细胞能够存活并进行适当的复制,机体需要许多机制修复DNA损伤,虽然这个领域的研究已经进行了几十年,但是关于这一基本过程仍有许多未解问题等待科学家们去探究。

  近日,来自美国洛克菲勒大学的研究人员在国际学术期刊nature chemical biology上发表了一项新研究进展,就DNA损伤修复机制进行了进一步研究,揭示了这一过程的一些新信息。

  在理想情况下,当DNA链发生断裂,细胞会通过修复机制将其连接到一起继续进行生命活动,但有时损伤修复并不会按理想情况进行,比如染色体的不同区域会融合在一起造成基因重排,进一步导致疾病的发生。

  为深入了解这一过程,研究人员将研究重点聚焦到一类组蛋白--H2AX上,之前有研究发现这种组蛋白能够参与DNA修复,而研究人员想要对H2AX磷酸化如何介导DNA损伤修复进行进一步研究。

  他们将一种光敏化学标签添加到H2AX上,当研究人员利用光束照射这种标签就可以将其激活,激活之后,这一标签就能够与相互作用蛋白进行反应,帮助研究人员捕获并分离与磷酸化H2AX结合的蛋白。

  利用这种方法研究人员不仅发现了一些能够与H2AX发生强相互作用促进DNA修复的蛋白分子,还找到一些弱结合蛋白。

  其中一种叫做53BP1的DNA修复蛋白能够与磷酸化H2AX发生结合,这种相互作用可以帮助53BP1到达DNA损伤位点使其能够通过损伤修复机制将断裂的双链连接到一起。

  研究人员指出,科学家们发现53BP1已经有很长时间,但一直不清楚其与磷酸化H2AX发生相互作用的功能是什么,这项研究恰好解决了这一谜题,同时也为深入了解DNA损伤修复过程提供了重要信息。

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  大自然中每一个有机体都会不惜代价保护自身的DNA,但细胞如何精确区分自身DNA的损伤还是入侵病毒外源DNA的损伤依然是个谜底,近日刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中,来自索尔克研究所的研究人员通过研究揭示了细胞反应系统精确区分上述两种威胁的机制,相关研究或可帮助开发新型的癌症选择性病毒疗法,同样也可以帮助理解为何老化和某些疾病似乎总在为病毒感染敞开着大门。

  研究者Clodagh O'Shea教授说道,本文研究阐明了一种基本的机制,即机体如何区分细胞和病毒基因组的DNA断裂来诱发不同的保护宿主的免疫反应,该研究或可帮助解释为何特定的状况,比如老化、癌症化疗以及炎症使我们机体对病毒感染变得更加敏感。

  许多因子都会引发DNA断裂,研究者在文章中阐明了名为MRN复合体的一系列蛋白如何检测DNA和病毒的破裂,并且通过组蛋白来放大这种效应;MRN复合体蛋白会开启一种多米诺骨牌效应,激活染色体周围的组蛋白,终引发一种广泛的效应来帮助机体细胞修复DNA。

  一般来讲,常见的DNA病毒进入宿主细胞核后会开启复制自身DNA的基因的表达,而宿主细胞则会检测到这种未授权的复制,同时MRN复合体就会在不诱发杀细胞的广泛反应的前体下选择性地中和病毒的DNA,MRN对病毒的反应会在局部停留并且会仅仅选择性地抑制病毒;如果入侵的病毒会引发类似强烈的反应,那么细胞将会频繁地暂停生长。

  文章中,研究者开发了新型病毒,其可以在正常细胞中被破坏,但可以在癌细胞中进行特异性复制,并不像正常细胞,癌细胞几乎总是包含高水平的DNA损伤,在癌细胞中,MRN或许会针对DNA破裂做出反应,但工程化的病毒或许就可以逃脱监视。癌细胞总是存在较高的突变率,而且在早期阶段会存在基因组的不稳定性,因此我们可以想象一下构建一种病毒来破坏早期机体损伤以及作为预防措施是多么困难的事情。

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