癌症免疫疗法新进展 微生物的作用

  高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究,以及个体化免疫治疗的发展,比如说,高通量测序极大地促进了我们对癌症基因组,肿瘤发生过程中细胞内机制的了解,而且癌症基因组分析还揭示了免疫系统能靶向的抗原表位。

  同时测序也可以用于确定免疫组库,实时,高敏感地监控对肿瘤生长或治疗产生应答的克隆扩增和细胞群体浓度。

  微生物的作用

  近年来一些研究发现了肠道微生物与免疫系统之间的密切联系,这为利用这种联系,通过选择性调节肠道细菌来改善免疫疗法提供了一条新途径。

  Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al.Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy . Science. 2015;350(6264):1084-1089.

  芝加哥大学的研究人员通过将一种特殊的细菌导入到黑色素瘤小鼠的消化道中,提高了小鼠免疫系统攻击肿瘤细胞的能力。这一效益与采用抗PD-L1抗体一类的检查点抑制剂进行治疗相差无几。

  研究人员在Science杂志上报告称,联合给予口服剂量的细菌及注射抗PD-L1抗体几乎完全消除了肿瘤生长物。

  研究负责人、芝加哥大学医学和病理学教授Thomas Gajewski博士说:“我们的研究结果明确证实了,特异的肠道细菌在增强免疫细胞对黑色素瘤及有可能许多其他类型肿瘤的反应上,发挥了一种出人意外但极为重要的作用。”

  这项研究指出,小鼠实验证明双歧杆菌与抗肿瘤效果有关,而且只口服双歧杆菌,就能提高同剂量抗PD-L1治疗效果,在联合治疗中几乎完全抑制肿瘤生长。

  Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015;350(6264):1079-1084.

  Ipilimumab是一种FDA批准的用于治疗晚期黑色素瘤的药物,通过靶向CTLA-4来抑制抗原激活的免疫应答反应,进而发挥抗肿瘤作用。这项研究发现肠道菌群中的拟杆菌属可控制Ipilimumab的抗癌效果。

  研究人员发现机体肠道菌群的丰度越大、抗癌药物的效果也就越好。他们通过粪便微生物16S RNA的高通量测序以及qPCR鉴定出了肠道菌群中的拟杆菌属(Bacteroides)参与了Ipilimumab药物的抗癌效果,也进一步通过动物实验得到验证。

  而且为验证上述现象在人类癌症患者身上也同样发生,研究团队收集25名晚期黑色素瘤患者的样品,并进行肠道菌群的组成分析。结果发现Ipilimumab药物可使患者肠道微生物群落结构各异,且每种结构都由不同类的拟杆菌属来主导。

  常用香皂成分不影响肠道/口腔菌群

  根据一项小型随机试验,个人卫生产品,如含有抗菌剂三氯生的肥皂和牙膏,对于微生物群落或内分泌功能没有重大影响。这项研究结果本周发表在美国微生物学会开放获取杂志《mSphere》上。

  本研究带头人、斯坦福大学医学院医学教授Julie Parsonnet指出:“有很多人害怕三氯生,但是在我们的研究中,没有发现任何证据支持这种担忧。

  当人类大量使用抗生素时,它们就是微生物群上的一枚原子弹,但是我们发现,当人们通过正常家庭用品接触到三氯生时,它不会对我们的微生物生态系统造成重大打击。”

  近年来,人类微生物组的构成变化与一些疾病相关,如糖尿病、代谢综合征和肥胖。三氯生,首次许可使用是在上世纪60年代早期,已经被添加到各种各样的家庭清洁和个人护理产品中。

  使用三氯生是如此的常见,因此早在2008年,研究人员就在75%的人类尿液样本中发现了三氯生。也有不少研究表明三氯生可能有致癌作用,或者对我们的肠道菌产生影响,相关研究:PNAS:常见肥皂成分可能致癌;洗手液致癌没证据 三氯生的危害还在研究中 ;常用肥皂成分迅速破坏肠道菌群。

  近几年,研究人员越来越担心,三氯生的广泛使用会导致抗菌素耐药性,或对人类微生物组有不利影响。在2013年,美国食品药品管理局发布了一份议案,要求抗菌香皂和沐浴露的制造商在一年内提供证据,表明他们生产的含三氯生产品是安全的,在预防疾病方面比普通香皂更有效。

  作为回应,三氯生已经很大程度上已经从美国商业肥皂中去除,但它仍然存在于一些医院清洁产品和常用的高露洁牙膏中。三氯生已知可缓解菌斑负担和牙龈炎。

  在这项新的双盲、随机、交叉研究中,斯坦福大学的研究人员随机分配13个健康人使用含有三氯生或不含有三氯生的家庭和个人护理产品(牙膏、洗手液和洗碗液),为期四个月的时间。

  四个月后,这些人转而使用其他替代产品,为期四个月。研究人员在血液样本中分析了代谢和内分泌标记,在尿液样本检测三氯生,分析了粪便和口腔样本的微生物组成。

  研究人员发现,虽然含三氯生的产品会对尿液中的三氯生水平产生重大影响,但是暴露于三氯生对于口腔或肠道微生物组并没有显著影响,对一组代谢标记也没有影响。

  Parsonnet博士说:“我们发现,有些微生物改变了一点,但是对口腔菌群或肠道菌群没有重大影响。对于非常害怕三氯生的人来说,这项研究应该让人放心。”

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