KSR1肿瘤治疗新靶点

  Merlin是一种由Neurofibromin 2基因编译的蛋白质,该蛋白具有肿瘤抑制活性。

  在恶性间皮瘤、恶性胶质瘤以及胰腺癌等癌症中均发现有Merlin蛋白的突变。神经鞘瘤是神经鞘细胞癌化形成的肿瘤,该肿瘤中仅仅Merlin发生了突变。

  此前研究表明:Merlin能够在细胞膜以及细胞核中起到抑制肿瘤发生的作用。

  在膜上,Merlin能够抑制多种分裂素相关信号通路,包括MAPK、PI3K/AKT、Wnt等等。在核内,Merlin能够抑制E3泛素连接酶。

  另外,Raf/MEK/ERK信号通路被发现促进神经鞘瘤的发展。然而,MEK1/2抑制剂在治疗神经鞘瘤中出现了药物特异性以及副作用,因此目前需要找到一种特异性更高的药物靶点。

  Kinase suppressor of Ras 1 (KSR1)是Raf/MEK/ERK信号通路中的一类关键的支架蛋白。在受到生长激素刺激时,KSR1会向细胞膜移动,之后会与激活后的MEK1/2、ERK1/2以及Raf结合形成复合体,并再次与Ras-GTP发生作用。

  KSR1对于维持ERK1/2的活性以及细胞周期的持续具有重要的作用,而且近研究也表明KSR1是一个潜在的肿瘤治疗靶点。

  首先,KSR1在多种类型的癌症中都有表达量的上调;其次,KSR1突变能够恢复线虫以及果蝇体内的Ras持续激活的效应;后,KS1缺失突变体小鼠能够正常发育而且表现出对Ras介导的皮肤癌耐受的表型。

  为了研究KSR1作为肿瘤治疗靶点的可行性,来自英国普利茅斯大学的CO Hanemann课题组进行了深入研究,相关结果发表在近一期的《Oncogene》杂志上。

  首先,作者对神经鞘瘤细胞中KSR1的表达量做了分析,通过RT-PCR、蛋白质分析、免疫荧光染色以及免疫组化的手段,证明了KSR1基因在神经鞘瘤细胞中具有明显的高表达。

  进一步,作者通过RNAi的手段抑制了神经鞘瘤细胞中KSR1的表达量。结果显示:KSR1表达量的下调能够降低细胞中ERK1/2蛋白激酶的活性。

  另外,KSR1的表达量的抑制能够明显降低癌细胞的增殖能力,同时提高其凋亡水平。

  通过生化手段,作者证明KSR1能够与Merlin发生相互作用。Merlin能够抑制KSR1的活性,从而避免细胞的癌化,但是,当 Merlin缺失的情况下,KSR1能够充分发挥其功能并介导细胞的分裂与增殖。

  以上结果表明,KSR1是Merlin的一个下游的底物蛋白,而且能够促进癌细胞的恶化。因此,KSR1抑制剂能够有效治疗Merlin缺失引发的肿瘤。

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