五大疾病的生物标志物研究盘点(3)

  West说,“没有人想到我们能够在生物流体中测量到这种大分子蛋白的活性,这是因为它通常是在大脑中的神经元内发现的。”

  已经证实这种生物标志物LRRK2在遗传性帕金森病中发挥着作用,为常见的一种基因突变(G2019S)导致LRRK2激酶将太多的磷酸基团加到它自身和其他的蛋白上。然而这为何能够导致帕金森病,到目前为止仍是不清楚的。

  West的生物标志物鉴定方法的关键在于了解到LRRK2能够从所有人生物流体(如尿液和唾液)中发现的外泌体(exosome)内纯化出来。体内的细胞持续地释放含有蛋白、RNA和DNA混合物的外泌体。Wset和同事们能够从帕金森病患者捐献的3到4盎司尿液样品中纯化出外泌体,然后测量这些外泌体中的磷酸化LRRK2蛋白。

  一篇文章发表在2016年3月15日的Neurology期刊上,论文标题为“Urinary LRRK2 phosphorylation predicts parkinsonian phenotypes in G2019S LRRK2 carriers”,另一篇文章于2016年6月14日在线发表在Movement Disorders期刊上,论文标题为“Ser(P)-1292 LRRK2 in urinary exosomes is elevated in idiopathic Parkinson's disease”。

  在发表在Neurology期刊上的研究中,West和同事们发现水平增加的磷酸化LRRK2蛋白能够预测携带LRRK2 G2019S基因突变的帕金森病患者的疾病发作风险。他们首先在14名携带LRRK2基因突变的帕金森病患者的尿液样品中进行测试,然后在72名携带LRRK2基因突变的帕金森病患者的尿液样品中进行重复测试。

  在随后发表在Movement Disorders期刊上的研究中,West和同事们将研究范围扩大到没有携带LRRK2基因突变的人群,其中这些人大多数是帕金森病患者。利用来自帕金森病患者和健康对照者的158种尿液样品,West和同事们发现类似于携带LRRK2基因突变的帕金森病患者,大约20%没有携带LRRK2基因突变但患上帕金森病的患者也含有较高水平的磷酸化LRRK2蛋白,而这种情形并不存在于健康对照者体内。这项研究因此推断体内较高水平的磷酸化LRRK2蛋白可能是在未来开发出降低磷酸化LRRK2蛋白的药物的极好的候选生物标志物。

  5.骨质疏松生物标志物

  来自苏黎世大学和苏黎世大学儿童医院的研究人员发现了第一个遗传性X染色体类型的先天性成骨发育不全症,也称为骨质疏松症。“新发现的疾病是什么样的还不清楚,”Cecilia Giunta 说。“我们能用一种简单的方法来诊断测量这种疾病尿液中的生物标志物。”

  在瑞士约有300到400人,全球大约有五十万人患有骨质疏松症,该病会导致他们的骨头像玻璃一样脆弱。他们的骨形成不仅不好,而且身体组织中其它部位含有的结缔组织也受到了影响。Cecilia Giunta 和 Marianne Rohrbach说,研究人员发现了一种新型骨质疏松症,有两个家庭共有八个病人患有此病。病人患有加剧性骨骼脆弱症,他们骨骼生长畸形以及有生长萎缩等情况。在这两个家庭中,这种新形式的成骨不全症是由X染色体中两种相同的基因不同的突变(MBTPS2)引起的。X染色体隐性症状的遗传方式只影响男性。

  突变基因MBTPS2编码一个蛋白酶,即一种蛋白质,它能够减少并激活其它称为转录因子的蛋白质。这些激活的蛋白能与DNA结合,并能调节基因参与到骨生长和固醇代谢中,而且能调节细胞的压力,这在斑马鱼中表现的比较明显。不久之后研究人员发现,IFAP综合症是一组人类罕见的皮肤疾病,它是由MBTPS2突变引起的。

  “令人惊讶的是,突变基因MBTPS2也能引发一种完全不同的疾病,即成骨不全症。”Marianne Rohrbach说道。同一基因中的突变怎样以及为什么可以引发两个完全不同的疾病目前还尚不清楚。Cecilia Giunta 和 Marianne Rohrbach说现在他们的研究方向是查找发病机制。科学家们希望能够有新的治疗方法治疗这种疾病。

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