1型糖尿病替代疗法有了新进展

  近日,多位学者宣布发现了决定胰腺中未成熟细胞“命运”的相关信号通路。研究显示,胰腺中未成熟细胞非常地易变且強烈地受到环境的影响。此项研究发布于《自然》(Nature)杂志,为通过干细胞制造胰腺细胞提供了可能,并在未来可能帮助人类抵御1型糖尿病。德国环境健康研究中心(Helmholtz Zentrum München)的塞姆博(Henrik Semb)教授正是牵头开展此项研究的学者。

  1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,可以导致患者胰腺组织中分泌胰岛素的β细胞凋亡。目前替代疗法方法的应用旨在从人类多能干细胞中诱导产生胰岛细胞。迄今为止,通过多能干细胞分化出特殊细胞的工程很大程度上还是依赖于既往已经奏效的理论和知识。作为德国环境健康研究中心干细胞转化研究机构主任的Henrik Semb教授表示:“现在我们已经能够绘制出多能干细胞分化为内分泌细胞的信号通路,如产生胰岛素β细胞或导管细胞的信号通路。”


  Semb教授进一步解释:“这些细胞就像弹珠台游戏,其终分数是基于弹珠与钉子相遇的总和。这些细胞不断地在发育中的胰腺内移动,导致细胞环境频繁变动。我们的研究显示,暴露于特定的细胞外基质成分决定了这些细胞的终命运。”

  基质决定细胞的“命运”

  祖细胞与干细胞相似,因为二者皆可完成自我更新或分化为各种成熟的细胞类型。然而,与干细胞相比,祖细胞的自我更新能力是有限的。证据显示,祖细胞在器官形成中的动态行为使得对其进行研究产生困难。为了克服障碍,学者们将人类干细胞衍生出的祖细胞接种到不同基质蛋白的玻片。利用这个方法,研究者可以研究祖细胞在不被周围细胞影响的前提下,是如何对环境做出反应的。Semb教授表示:“这使我们发现一些令人惊讶的事情。我们的研究显示,与不同的基质互动改变了祖细胞内的状态,这些改变是由细胞外的基质与细胞内的蛋白细胞骨架互动的结果。”

  胰腺内分泌细胞包括胰岛内所有分泌激素的细胞,如分泌胰岛素的β细胞及分泌胰高血糖素的α细胞,导管细胞则是排列在胰腺导管的上皮细胞。Semb教授表示:“实验显示,细胞外的基质的层黏连蛋白借由减少细胞内的机械力引导祖细胞转为内分泌细胞。反之,暴露于纤维连接蛋白导致祖细胞走向导管方向,因为机械力增加。”

  更清晰的机制研究有助研发细胞疗法

  第一作者马米提(Anant Mamidi)博士及普罗维罗(Christy Prawiro)博士对此进行详细分析后,研究者们随后发现了独立信号通路的分子细节,甚至能够验证在体内胰腺发育的生理相关性。Henrik Semb教授解释:“在糖尿病发生机制的探索中,我们可以摒弃对基于经验的大量物质的研究(这些物质的行为模式在细胞分化中的作用尚未可知),而是去研究开发那些可靶向机械信号通路中特定成分的小分子抑制剂。”

  有了这种新策略,人们可以更经济有效地使用人类多能干细胞生产胰岛β细胞,从而用于治疗糖尿病。Semb教授表示:“我们的发现开辟了新的领域,因为其解释了多能祖细胞在器官形成过程中如何分化为不同类型的细胞。同时,这也为我们提供了在实验室重建生物过程的工具,可以帮助我们在未来的细胞疗法中,更为精准的分化出因为1型糖尿病或神经退行性病变等严重疾病而丢失或损伤的细胞。”

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