硬皮病是一个描述性名词，该病病因、病机不明，可能与下列因素有关：
一、遗传
在硬皮病患者中，某些HLA-Ⅱ类抗原表达较常人明显增高。
二、学品与药物
如聚氯乙烯，有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂、L色氨酸、博莱霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮与内脏纤维化。
三、免疫异常
硬皮病是一种自身免疫性疾病，常和其他系统性或器官特异性自身免疫病重叠，最常见的有系统性红斑狼疮、多肌炎，但也包括类风湿关节炎，干燥综合征;器官特异性自身免疫病如桥本甲状腺炎和原发性胆汁性肝硬化。多数这种硬皮病患者存在伴发疾病的临床特征和特异性的实验室异常，但不足以诊断第二种疾病。
四、结缔组织代谢异常
本病特征性改变是胶原产生过多，皮肤中胶原含量明显增多。
五、细胞因子的作用
某些细胞因子参与本病的发病，如转化生长因子、表皮细胞生长因子，血小板衍生生长因子等。
六、血管异常
硬皮病有广泛的血管病变，包括中动脉、小动脉、微动脉和毛细血管，偶有累及大动脉，使皮肤、胃肠道、肺、心、肾和指趾端动脉均受累，所以有人认为硬皮病是一种血管内皮病变的结果，即原发的血管损害为明显的内膜增生，细胞在其后中呈同心圆状排列，称内皮细胞纤维粘液性变。硬皮病的血管表现包括早期水肿阶段，雷诺现象，毛细血管扩张，毛细血管异常和广泛的多系统血管疾病。Fleischmajer等用电镜检查发现，硬皮病患者毛细血管最早的改变是内皮细胞之间出现大的裂隙，这些裂隙可使血浆外渗到细胞外基质中，从而在特征性纤维化期之前引起早期水肿。在裂隙发生之后，细胞肿胀，继而破坏，细胞器被释放到管腔内，结果引起毛细血管阻塞。这种反复的内皮细胞的破坏引起了基板的复制，每一基板层相当于一个内皮细胞再生的残余物。
七、胶原代谢异常
无论是形态学和生化学均提示硬皮病患者皮肤和内脏纤维化均是胶原组织过度增生的结果。硬皮病临床上最显著的特征是皮肤增厚和严重变硬。皮肤结构的稳定性几乎完全依赖于纤维胶原蛋白，胶原的质和量的改变引起硬皮病的症状和体征。硬皮病患者，皮下组织和汗腺周围组织的脂肪被胶原所代替。Fleischmajer指出在光学显微镜下检查，由于束间间隙缩小，真皮显示紧密的结缔组织和胶原呈粗大的束状，毛状体染色着色正常，而皮下脂肪的玻璃样变的结 缔组织毛状体染色轻度着色，呈细纤维组成，两者可以鉴别。